​

      近日，清华大学基础医学院程功教授团队与合作者在《自然 通讯》（Nature Communications）上同期发表两篇研究性论文。两项研究分别聚焦于抗猴痘病毒新型mRNA研制及针对猴痘病毒关键抗原的双靶向中和抗体研发。其中，抗猴痘病毒新型mRNA疫苗提出“体液免疫+细胞免疫”协同激活机制，可望大幅提升猴痘疫苗保护力；而双靶向中和抗体的发现则为猴痘治疗预防提供了新的候选药物。以上工作不仅为猴痘的疫苗及抗体药物研发奠定了重要基础，也为猴痘疫情防控提供了全面解决方案。这是三优生物又一助力客户发表顶尖论文的最新案例，在此向研究者表示热烈祝贺！

      在文献中发现的具有猴痘治疗预防潜力的候选药物双靶向中和抗体，靶向M1R和靶向B6R的全人中和抗体均从三优智能超万亿分子库（ST-ST-HuNAL全人子库）获得，三优生物为研究团队提供了重要助力！

 

      技术突破：三优智能超万亿分子库如何赋能创新抗体开发助力高分文献

      01 背景

      猴痘病毒（Monkeypox virus，MPXV）属于正痘病毒属（Orthopoxvirus），正痘病毒复杂的蛋白组以及其多种病毒颗粒类型（如成熟病毒MV和包膜病毒EV）的存在，给确定可用于治疗性抗体开发的合适抗原带来了挑战。目前，大多数可用的中和抗体是基于痘苗病毒VACV（vaccinia virus，VACV）抗原开发的，针对MPXV抗原的抗体仍然很少。

      在本研究中，研究者利用三优生物噬菌体展示技术，构建了一组针对M1R和B6R的人源抗体库，并评估了它们的结合活性和中和能力。

▲ 图1. 三优协助研究者团队获取目标靶向抗体技术路线

      02 破解抗体多样性瓶颈

      传统抗体库因库容小（通常为百亿级）、多样性不足，难以高效筛选出针对复杂靶点的优质抗体。三优生物智能超万亿全人抗体库发现平台（ST-FHAL，Super-trillion Fully Human Ab Library）通过十万亿级分子库容量，并结合AI辅助设计，实现了抗体序列的极致多样性。针对猴痘病毒的双靶点特性，全人抗体库平台可同时筛选数百个先导分子，显著提升高亲和力抗体的命中率。

▲ 图2. 三优超万亿全人单克隆抗体产生平台文库一览

      03 高通量筛选+真核表达整合，加速药物转化

      三优生物创新性地将“噬菌体展示抗体库技术”与“哺乳动物细胞蛋白表达系统”深度融合，构建了一个高度自动化、高通量且精准的一站式筛选平台，实现“21天完成文库筛选至真核表达验证”的一站式流程。通过固相/液相交叉海选、细胞活性检测等多维筛选策略，确保抗体功能性与成药性。

      在本研究中，实验结果显示，筛选并鉴定了两种高效中和抗体A138 （靶向M1R）和B026（靶向B6R）均表现出纳摩尔级（nM）的高亲和力和强效中和活性。研究团队进一步利用X射线晶体学解析了M1R蛋白的抗原表位，揭示了A138与M1R的结合机制，并发现了A129抗体靶向的新M1R表位。在小鼠实验中，A138和B026的联合使用可将肺部和脾脏的病毒载量降至检测限以下，显著提升保护效果。

▲ 图3. 研究者团队对获得的高效中和抗体进行活性检测及结合表位研究

      04 解决双抗开发核心难题：轻重链错配与结构设计稳定性

      双特异性抗体的开发常因轻重链随机配对及结构设计的稳定性导致效率低下。三优生物独有的万亿共同轻链抗体库，通过固定轻链、多样化重链的设计，可有效规避错配问题，确保双靶向抗体的高效构建。同时，三优生物一站式oneClick+智能化抗体设计平台整合了80+双抗标准品案例，可有效助力双抗结构设计，并同步上线了6款AI在线小程序，包括蛋白质计算，信号肽预测，多序列对比，序列反向互补，氨基酸翻译与摩尔浓度转换，全方面解决用户生物信息分析及蛋白质分析在方面的需求。

▲ 图4. 三优智能化抗体设计平台oneClick+

      本次研究中，团队仅用3周即获得符合预期的双靶向抗体，较传统方法缩短60%周期。

▲ 图5. 研究者团队构建的双特异性抗体结构示意图及中和活性检测结果

      05 覆盖高难度靶点，突破传统技术局限

      猴痘病毒靶点属于多次跨膜蛋白，传统抗原制备成本高、耗时长。三优生物项目经验丰富，可针对不同靶点类型制定个性化方案，包括单次跨膜类、多次跨膜类、GPCR靶点、因子类、病毒类以及胞内靶点等。首先在原材料制备与鉴定阶段，重组His或Fc融合蛋白、过表达HEK293或CHO细胞、高表达肿瘤细胞、多肽、VLP等均可作为筛选原材料。其次在抗体库海选及筛选阶段，可采用固相海选、液相海选、固相液相交叉海选、细胞海选、蛋白细胞交叉海选、竞争海选等方式，确保每个靶点平均可获得数百个先导抗体分子。最后在真核表达验证阶段，可针对获得的优选分子进行初步的成药性分析，如：SDS-PAGE、SEC、LC-MS、ELISA、FACS和亲和动力学等生化理化检测来验证分子质量。三优生物采用一站式高通量自动化筛选，极大的缩短了筛选时间，21天即可完成文库筛选和真核表达上清的验证。

▲ 图6. 三优超万亿全人抗体分子发现系统解决方案

▲ 图7. 三优超万亿全人抗体分子发现案例示例

 

      未来展望：持续赋能全球创新药研发

      三优生物CEO郎国竣博士强调：“三优超万亿分子库已助力数十个临床及临床前阶段项目，覆盖肿瘤、感染、自免等疾病领域。未来五年内，我们将进一步融合先进的AI算法和机器学习模型，将研发从头生成、抗体亲和力、成药性、免疫原性和特异性预测等算法，加速药物开发进程，提升药物开发效率和成功率，拓展推出智能百万亿级分子库（AI-STAL 2.0），并将继续深化与全球顶尖科研团队的合作，共同攻克高难度疾病领域的药物研发挑战，为全球患者提供更多突破性的治疗方案！”

 

      三优助力创新前沿顶刊盘点

      自2015年成立以来，三优生物不仅在工业客户的创新生物药研发中发挥着作用，还助力科研用户取得了众多学术成果。从2020年至今，已有近百余篇SCI论文被发表，其中不乏Science、Cell Research等顶级期刊。

      随着三优生物在科研服务领域的持续深耕与不断拓展，其影响力正日益扩大。三优生物以智能超万亿分子库为核心，打造了国际领先的创新生物药临床前智能化及一体化研发平台，通过“新药发现、临床前研究、智能化药物研发及前沿科学研究”等四个维度加速创新生物药物的研发进程。

 

      关于三优生物

      三优生物是一家以“运用创新生物药提高人类的生活品质”为愿景，以“让天下没有难做的创新生物药”为使命的生物医药高新技术企业。公司总部位于中国上海，在美国、欧洲等地设有子公司，现有投产及布局的研发及GMP场地20000多平方米。

      公司以智能超万亿分子库为核心，打造了国际领先的创新生物药临床前智能化及一体化研发平台，通过“新药发现、临床前研究、智能化药物研发及前沿科学研究”等四个维度加速创新生物药物的研发进程。

      公司为合作伙伴提供“差异化CRO、整合型CDO、协同型CPO、特色CRS”于一体的“创新生物药4C综合业务”。公司已建立全球营销网络，已与全球1200多家药企、生技公司等建立了良好的合作关系；已完成了1200多个新药发现及开发服务项目；已完成了50多个合作研发项目，其中9个合作项目已完成临床申报；公司开发了数千种品牌试剂。

      公司已获得国家高新技术、上海市专精特新、上海市小巨人和上海“张江之星”企业认定。